树突细胞会降解肿瘤抗原,阻断这一过程

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  我们我们我们 歌词 发现有之前 我干掉树突细胞中那我叫YTHDF1的蛋白,免疫治疗对模式小鼠肿瘤的控制率,可不里能 从40%提高到近3000%[3],直接翻了1.5倍。

  左起:韩大力、何川、徐萌

  机会你你這個 效果可不里能 在临床研究中复现,那就愿因,免疫检查点抑制剂可不里能 让更多不响应免疫治疗的癌症患者从治疗中获益。

  这篇重要的研究论文近期刊登在顶级期刊《自然》上。

  联合PD-L1抗体,效果杠杠的

  免疫检查点抑制剂治疗发展到今天,机会进入成熟图片 图片 的句子期期 的平台期。几乎本人所有都机会知道:它只对少部分患者有效的位于问题,与良好的治疗效果你你這個 优势一样明显。

  为了除理免疫检查点抑制剂面临的问提,目前科学家主要有四个努力方向:寻找适合的标志物;与现有药物联合使用;寻找新的免疫抑制靶点;寻找提升药物的使用范围的新最好的法律法律依据。

  尽管科学家所有的努力都一样重要,不过,奇点糕还是其实后本身从基础研究出发的探索更为性感。

  陈列平作为免疫治疗领域的先驱,他的团队为了让更多的患者从免疫治疗中获益,经常在努力寻找新的免疫抑制靶点,我们我们我们 歌词 近日签署的FGL1和Siglec-15那我新靶点,拓宽了免疫检查点抑制剂的疆土。

  何川作为RNA表观遗传学领域的开拓者,他的团队与韩大力团队、徐萌团队战略战略合作,打算从RNA表观遗传学角度除理免疫治疗面临的问提。

  韩大力等研究人员是那我思考你你這個 问提的:肿瘤的新抗原对于基于T细胞的免疫治疗是非常重要的,不过,在越多越多患者体内,新抗原的识别太难激发T细胞持久的免疫活性;没办法 ,机会能找到影响新抗原激活T细胞活性的分子通路,总要望改善免疫治疗的效果。

  想到你你這個 层之前 ,研究人员首先把目光集中在树突细胞上。树突细胞在免疫激活过程中,负责加工抗原,并将抗原呈递给杀伤性T细胞。之前 ,我们我们我们 歌词 也报道过,树突细胞在PD-1抗体发挥抗癌作用的过程中起到必不可少的作用。

  树突细胞对免疫检查点抑制剂治疗的重要性可见一斑。树突细胞加工除理新抗原的过程,机会有之前 我问提的关键所在。

  要搞清楚你你這個 过程对肿瘤新抗原的影响,研究人员选用从mRNA的转录后调节着手,而参与你你這個 过程的那我重要环节是mRNA最常见的外部修饰——N6-腺苷酸甲基化(m6A)[4-8]。对于你你這個 m6A,你你這個 组合研究团队可不里能 说是了如指掌。

  更重要的是,何川团队和某些团队的研究机会发现,m6A修饰的异常其实参与了肿瘤的位于[9-12]。只不过,大多数研究总要集中在m6A修饰对癌基因表达的影响上,而对于RNA修饰是是否是会影响免疫系统抗肿瘤,目前仍所知甚少。

  不过,早在2015年,何川团队就发现m6A修饰后的mRNA通过与YTHDF1结合影响基因的翻译速度[13]。

  或许有之前 我你你這個 YTHDF1蛋白,影响了树突细胞对肿瘤新抗原的加工除理,最终影响了T细胞的激活。

  2015年发现的YTHDF1的作用机制

  要验证你你這個 猜想,最直接的最好的法律法律依据有之前 我敲除YTHDF1基因。

  研究人员将黑色素瘤和肠癌细胞分别接种到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在本身癌症模型小鼠身上,研究人员都观察到了YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤的大小远小于野生型,有之前 YTHDF1位于问题型小鼠身上肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞和NK细胞的反应也更猛烈。

  这就表明YTHDF1其实通过影响肿瘤抗原,影响了T细胞的抗癌活性,没办法 YTHDF1,T细胞和NK细胞的抗癌能力更强。

  为了验证YTHDF1与T细胞之间是是否是位于独特的关系,研究人员分别单独消除小鼠体内的NK细胞和T细胞。结果发现,在没办法 YTHDF1的情況下,机会CD8阳性T细胞也找不到,抗癌活性也就消失了。而没办法 NK细胞,不让影响抗癌活性。

  CD8阳性T细胞是关键

  在后续的实验中,研究人员发现,树突细胞的越多越多溶酶体组织蛋白酶的mRNA都暗含m6A修饰。树突细胞中的YTHDF1识别到m6A修饰后,就结合到mRNA上,有利于溶酶体组织蛋白酶的合成,这就愿因肿瘤抗原被分解掉,最终的结果有之前 我:杀手T细胞认找不到癌细胞了。

  使用组织蛋白酶抑制剂除理野生型模式小鼠,可不里能 有效增强树突细胞的肿瘤抗原呈递能力,达到抑制肿瘤生长的效果。

  不仅没办法 ,研究人员还发现,YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤组织的PD-L1表达水平明显升高。PD-L1阻断抗体在YTHDF1敲除小鼠的治疗效果总要大幅提升。

  “我们我们我们 歌词 将YTHDF1敲除与PD-L1抗体联合使用时,我们我们我们 歌词 几乎控制住了所有小鼠的肿瘤,”何川说[3]。

  单独敲除YTHDF1,对各种癌细胞生长的影响

  为了检验上述发现是是否是位于于人体,韩大力与胃肠病学家Marc Bissonnette同时分析了结肠癌患者肿瘤组织样本。要知道肠癌对免疫治疗的响应程度是非常低的。

  我们我们我们 歌词 发现肿瘤组织中YTHDF1表达水平与T细胞含量成反比:YTHDF1表达水平低的肿瘤组织,杀伤性T细胞浸润水平较高;YTHDF1表达水平高的肿瘤组织,杀伤性T细胞浸润水平很低。

  “这说明人体肿瘤的情況与小鼠模型的数据吻合的非常好,”韩大力说[3]。

  总的来说,你你這個 研究从mRNA表观修饰的这角度,给免疫检查点抑制剂疗效的提升,带来了新的机会。机会有越多的癌症患者对免疫治疗不响应,而YTHDF1蛋白抑制剂极有机会为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。

  机会YTHDF1基因敲除,在小鼠身上耐受较好,甚至没办法 观察到任何可测量的毒性。研究人员希望在未来的一年内,在人身上检测你你這個 新型疗法。

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